Gestação e uso de antirretrovirais

       A taxa de transmissão do HIV de mãe para filho durante a gravidez, sem qualquer tratamento, pode ser de 20%. Mas em situações em que a grávida segue todas as recomendações médicas, a possibilidade de infecção do bebê reduz para níveis menores que 1%. As recomendações médicas são: o uso de remédios antirretrovirais combinados na grávida e no recém-nascido, o parto cesáreo e a não amamentação.

        O uso de medicamentos durante a gravidez é indicado para quem já está fazendo o tratamento e para a grávida que tem HIV, não apresenta sintomas e não está tomando remédios para aids. Nesse caso, o uso dos remédios antiaids pode ser suspenso ao final da gestação. Essa avaliação dependerá os exames de laboratório (CD4 a Carga Viral) e de seu estado clínico e deverá ser realizada, de preferência, nas primeiras duas semanas pós-parto, em um serviço especializado (SAE).

Diagnóstico durante o pré-natal

         A testagem para HIV é recomendada no 1º trimestre. Mas, quando a gestante não teve acesso ao pré-natal adequado, o diagnóstico pode ocorrer no 3º trimestre ou até na hora do parto. As gestantes que souberem da infecção durante o pré-natal têm indicação de tratamento com os medicamentos para prevenir a transmissão para o feto. Recebem, também, o acompanhamento necessário durante a gestação, parto e amamentação. A mãe que tem o vírus não deve amamentar o bebê, porque há risco de transmissão do vírus da mãe para o filho.

Gravidez depois do diagnóstico

       Além de ser um direito garantido por lei, as mulheres soropositivas podem ter uma gravidez tranquila, segura e com muito baixo risco de que seu bebê nasça infectado pelo HIV, caso faça o correto acompanhamento médico e siga todas as recomendações e medidas preven00tivas explicadas acima.

Manejo antirretroviral na gestação

 Introdução ao manejo antirretroviral As taxas de transmissão vertical do HIV, sem qualquer intervenção durante a gestação, situam-se entre 25 e 30%. Desse percentual, 25% referemse à transmissão intraútero e 75% à transmissão intraparto. O primeiro estudo clínico que utilizou terapia antirretroviral com o objetivo de reduzir as taxas de transmissão vertical do HIV foi o Protocolo 076, do Pediatrics Aids Clinical Trial Group (PACTG 076). Este foi um estudo randomizado, placebo controlado, que utilizou um protocolo constituído de zidovudina (AZT) oral a partir da 14ª semana, AZT endovenoso (EV) 4 horas antes do parto e AZT solução oral para o recém-nascido, durante 6 semanas. Essa intervenção reduziu a taxa de transmissão vertical do HIV em 67,5%. As taxas de transmissão vertical foram de 25% no grupo grupo placebo e de 8,3% no grupo que recebeu a intervenção com AZT. No PACTG 076, o desenvolvimento de resistência viral à monoterapia com zidovudina foi observado em aproximadamente 2,7% das pacientes. Em outros estudos, a longa duração da monoterapia com AZT, associada à carga viral elevada, determinou o desenvolvimento de mutações que conferem resistência à zidovudina. Posteriormente, tendo-se conquistado maior segurança para indicar outros antirretrovirais, foram avaliadas diferentes intervenções, não apenas em relação ao número de antirretrovirais utilizados (monoterapia x terapia combinada), mas também em relação ao tempo de duração do tratamento. O uso de esquemas combinados com dois antirretrovirais (terapia dupla) mostrou uma redução de cinco vezes na taxa de transmissão vertical em comparação com os resultados da monoterapia com AZT. A terapia dupla foi composta pela associação entre zidovudina e lamivudina, resultando em maior ocorrência da mutação M184V, associada à resistência à lamivudina. Mais recentemente, em um estudo publicado em 2002, avaliando 1.442 gestantes, demonstraram-se as seguintes taxas de transmissão vertical: 20% na ausência de TARV, 10,4% com monoterapia de AZT, 3,8% na terapia dupla e 1,2% nos esquemas altamente ativos (combinação de três ARV ou HAART – Highly Active Antiretroviral Therapy). Adicionalmente, na análise estratificada pela carga viral, observou-se que, mesmo na presença de carga viral detectável, o uso de combinações de três ARV reduziu o risco de transmissão vertical quando comparado com placebo, monoterapia ou terapia dupla. Uma metanálise que avaliou gestantes infectadas pelo HIV com carga viral < 1.000 cópias/ml comparou monoterapia de AZT e ausência de tratamento, demonstrando taxas de 0,95% de transmissão no grupo que recebeu AZT e 9,78% no grupo sem nenhum tratamento. Outro estudo, que comparou AZT em monoterapia com terapia dupla ou tripla, demonstrou queda significativa da transmissão associada aos esquemas combinados de dois ou três ARV (taxas de 1,4%), em relação ao uso isolado de AZT (5,1%). No grupo de gestantes com carga viral < 1.000 cópias/ml, o uso de pelo menos dois ARV resultou em maior redução na taxa de transmissão vertical do HIV, em relação à monoterapia. Devido à sua potência de inibição da replicação viral, menor risco de resistência viral a curto prazo e maior segurança dos antirretrovirais, a TARV deve ser administrada a todas as gestantes infectadas pelo HIV, com associação de três antirretrovirais, independentemente da situação virológica, clínica ou imunológica. Segurança dos antirretrovirais na gestação A incidência de reações adversas em gestantes e crianças expostas a medicamentos antirretrovirais (ARV) para profilaxia da transmissão vertical do HIV é baixa. Além de pouco frequentes, os efeitos adversos geralmente são transitórios e de intensidade leve a moderada, tanto nas gestantes quanto nas crianças. Tais efeitos raramente determinam a suspensão da utilização dos ARV, já que a eficácia desses medicamentos na prevenção da transmissão vertical do HIV, amplamente demonstrada na literatura, claramente sobrepõe-se aos riscos das reações adversas aos mesmos. As alterações fisiológicas que ocorrem durante a gestação podem afetar a cinética da absorção, distribuição, biotransformação e eliminação dos medicamentos, alterando potencialmente a susceptibilidade da gestante à toxicidade aos diferentes fármacos. A maior parte das informações relativas à segurança dos medicamentos na gestação é oriunda de estudos realizados em animais, relatos de caso e registros de dados de ensaios clínicos. Os dados pré-clínicos não se correlacionam necessariamente com os eventos adversos em humanos. Entre os antirretrovirais disponíveis, a zidovudina é a que mais apresenta dados relativos à segurança na gestação; as informações sobre os outros antirretrovirais são limitadas. A frequência de anemia observada em gestantes em uso de zidovudina para profilaxia da transmissão vertical do HIV varia de 2 a 40% nos diferentes estudos, incluindo esquemas profiláticos usados por períodos muito variáveis. Entretanto, os autores de todos esses estudos descrevem que os casos de anemia foram geralmente leves a moderados, raramente determinando suspensão dos medicamentos ou interferindo de forma significativa na saúde das gestantes. Foram descritas pancreatite, esteatose hepática e acidose láctica, com ocorrência de óbito materno em mulheres que estavam em uso da combinação de didanosina com estavudina como parte do seu esquema antirretroviral. Tais síndromes têm semelhanças com outras mais raras, mas muito graves, que ocorrem durante a gestação, como a síndrome HELLP (complicação da pré-eclâmpsia e eclâmpsia associada a anemia hemolítica microangiopática, hemólise, elevação de enzimas hepáticas e plaquetopenia). Tais alterações podem estar associadas ao uso prolongado de análogos de nucleosídeos (acima de 6 meses de uso), e possivelmente relacionam-se a toxicidade mitocondrial. O uso de antirretrovirais pode estar associado ao desenvolvimento ou piora de distúrbios metabólicos previamente existentes em adultos infectados pelo HIV, e a gestação por si só é um fator de risco para intolerância a glicose. Não se sabe se o uso de inibidores da protease durante a gestação exacerba o risco de desenvolvimento de alterações metabólicas na gestante ou na criança. Uma avaliação sistemática do perfil lipídico de 248 gestantes em uso de profilaxia com medicamentos antirretrovirais, na Itália, mostrou que os valores de colesterol total e de triglicérides aumentaram progressiva e significativamente durante a gravidez e que, em todos os trimestres da gestação, o aumento de triglicérides foi significativamente maior nas mulheres que recebiam esquemas contendo inibidores de protease. Estudos observacionais sobre o uso de antirretrovirais e eventos indesejáveis da gestação, particularmente parto prematuro e o consequente aumento de mortalidade neonatal, mostram resultados conflitantes. Em um estudo europeu, incluindo 3.920 pares mães-filho, a ocorrência de parto prematuro foi de 17%. Os fatores associados à prematuridade foram imunossupressão materna grave, uso de drogas endovenosas e uso de esquemas profiláticos contendo outros medicamentos antirretrovirais além da zidovudina. A frequência de parto prematuro também foi evidenciada por outros estudos com populações mais limitadas. Em uma coorte composta por 11.321 crianças nascidas de mães infectadas pelo HIV, acompanhadas no período entre 1989 a 2004, observou-se que a proporção de crianças com baixo peso ao nascimento diminuiu de 35% para 21% e a de partos prematuros diminuiu de 35% para 22% no decorrer do tempo, sugerindo um papel protetor da profilaxia antirretroviral nessa população. No mesmo estudo, quando foram analisadas as 8.793 mães que possuíam registros de acompanhamento pré-natal, não houve correlação entre uso de profilaxia antirretroviral e baixo peso ao nascimento. A ocorrência de prematuridade foi associada a uso de drogas ilícitas, presença de aids, uso de inibidores de protease durante a gravidez e infecção pelo HIV na criança. Nos EUA, a análise do desfecho da gestação em 2.123 gestantes, incluídas em sete diferentes ensaios clínicos entre 1990 e 1998 (monoterapia com zidovudina em 1.590 casos, esquemas combinados sem inibidor de protease em 396 casos e com inibidor de protease em 137 casos), comparadas a 1.143 grávidas que não receberam nenhum medicamento antirretroviral durante a gestação, mostrou que a ocorrência de parto prematuro foi semelhante, independentemente do uso de ARV (16% e 17%, respectivamente). As taxas de baixo peso ao nascimento, óbito fetal e baixos escores de Apgar ao nascimento também foram semelhantes nos dois grupos. Nenhum desses desfechos foi mais frequente nas mulheres que receberam esquemas profiláticos contendo outros medicamentos além da zidovudina. Outros estudos, com populações menores, também não evidenciaram a associação entre parto prematuro e uso de inibidores da protease. Outro aspecto a se considerar é a passagem transplacentária dos ARV, implicada tanto na teratogenicidade e toxicidade quanto na proteção do feto e do recém-nascido. Estudos in vitro e in vivo demonstraram que os inibidores de transcriptase reversa análogos de nucleosídeos e não análogos de nucleosídeos atravessam a barreira placentária. Um estudo realizado no sangue de cordão de 68 recém-nascidos de mulheres que usaram indinavir, saquinavir, ritonavir e nelfinavir durante a gravidez mostrou concentrações séricas abaixo do limite de detecção na maior parte dos casos. Outra avaliação da relação entre a concentração sérica de lopinavir/r no sangue materno e em sangue de cordão de 14 pares mãe-criança, após uso do medicamento durante a gravidez, mostrou que a passagem transplacentária é baixa, havendo exposição fetal limitada ao lopinavir. Ainda, outro estudo de coorte retrospectivo que avaliou 74 usuárias de lopinavir/r em seus esquemas terapêuticos durante a gestação, não mostrou aumento do risco de prematuridade, baixo peso e muito baixo peso. Alterações nos parâmetros laboratoriais hematológicos e hepáticos são os efeitos adversos mais frequentemente reportados nas crianças expostas a medicamentos antirretrovirais no período perinatal: a toxicidade hematológica determinou interrupção do tratamento em até 5% dos casos. Também no Rio de Janeiro, a toxicidade hematológica foi a mais frequente entre os efeitos adversos em crianças que receberam zidovudina e lamivudina durante a vida intrauterina e nas seis primeiras semanas após o parto. Estudos em modelos animais demonstraram a ocorrência de toxicidade mitocondrial em embriões e fetos expostos a essa classe de ARV, manifestada principalmente por alterações neurológicas e cardíacas. Estudos clínicos confirmaram o aparecimento desse tipo de reação em seres humanos, inclusive em gestantes. Na França, foram relatados 8 casos de crianças que apresentaram disfunção mitocondrial após exposição à zidovudina durante a vida intrauterina. Análises de grandes coortes nos Estados Unidos e na Europa não demonstraram maior ocorrência de consequências clínicas da toxicidade mitocondrial em crianças expostas a inibidores da transcriptase reversa análogos de nucleosídeo (ITRN), tanto na vida intrauterina como nas primeiras semanas de vida, quando comparadas a crianças não expostas a estes medicamentos nos mesmos períodos. A associação entre o nascimento de crianças com malformações congênitas e a exposição a antirretrovirais durante a vida intrauterina foi objeto de diversos estudos observacionais. Análise dos dados do registro americano e estudos realizados na Europa mostraram que a prevalência de malformações congênitas em crianças expostas aos antirretrovirais na vida intrauterina é semelhante à encontrada na população geral. As evidências do efeito teratogênico do efavirenz derivaram de estudos preliminares feitos em modelos animais que demonstraram efeitos deletérios em células progenitoras de diferentes modelos animais. Posteriormente, foram relatados quatro casos de anomalias congênitas do sistema nervoso central em crianças expostas ao efavirenz no primeiro trimestre da gestação, consistentes com os achados experimentais em animais. No registro americano de antirretrovirais e gestação não foi observada maior frequência de anomalias congênitas associadas ao uso de efavirenz na gestação. Não existem estudos com uso de darunavir na gestação que permitam estabelecer sua segurança. A decisão de indicá-lo dependerá da relação risco-benefício do seu uso, considerando outras opções terapêuticas que possibilitem a não detecção do vírus além do perfil de toxicidade de outras drogas ativas. Os critérios de indicação do darunavir são aqueles sugeridos no documento “Recomendações para terapia antirretroviral em adultos infectados pelo HIV”, publicado pelo Ministério da Saúde. Existem escassos dados do uso de enfuvirtida na gestação que tenham estabelecido sua segurança. Há poucos relatos de casos de uso da enfuvirtida em gestantes com multirresistência nas últimas quatro semanas de gestação. A decisão de indicá-la dependerá da relação risco-benefício, considerando outras opções terapêuticas que possibilitem indetecção viral e o perfil de toxicidade de outras drogas ativas. Mesmo estando o vírus não detectável na avaliação da carga viral na 34ª semana, deve ser indicada cirurgia cesariana em gestantes multiexperimentadas em TARV utilizando esquemas com enfuvirtida, devido à sua baixa concentração vaginal. A Tabela 4 demonstra os dados pré-clínicos e clínicos relevantes para o uso de ARV no período gestacional.

Referências

Brasil. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Programa Nacional de DST e Aids. Recomendações para Profilaxia da Transmisão Vertical do HIV e Terapia Antirretroviral em Gestantes: manual de bolso/ Ministério da Saúde, Secretaria de Vigilância em Saúde, Programa Nacional de DST e Aids. – Brasília : Ministério da Saúde, 2010. 172 p. : il. – (Série Manuais, n. 46)

http://www.aids.gov.br/pagina/uso-de-antirretrovirais-em-gestantes