Exercício Reação Adversa

QUESTÃO1.
Combivir está indicado na terapêutica de associação antirretroviral para o tratamento da infeção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (VIH). Cada comprimido revestido por película contém 150 mg de lamivudina e 300 mg de zidovudina.

Efeitos indesejáveis 

Foram notificadas reações adversas durante o tratamento da infeção VIH com lamivudina e zidovudina, em separado ou em associação. Para muitos destes efeitos não é claro se estão relacionados com lamivudina, zidovudina ou com a grande variedade de medicamentos utilizados no tratamento da infeção VIH, ou se são o resultado do processo da doença subjacente. Como Combivir contém lamivudina e zidovudina, pode esperar-se o tipo e gravidade das reações adversas associadas a cada um dos dois compostos isoladamente. Não há evidência de toxicidade adicional após administração concomitante dos dois compostos. Foram notificados casos de acidose láctica, por vezes fatais, normalmente associada com hepatomegalia grave e esteatose hepática, com a utilização de análogos de nucleósido. A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada à redistribuição do tecido adiposo corporal (lipodistrofia) em doentes infetados pelo VIH, incluindo a perda da camada adiposa subcutânea periférica e facial, aumento de tecido adiposo intra-abdominal e visceral, hipertrofia mamária e acumulação de gordura dorsocervical (nuca de búfalo). A terapêutica de associação antirretrovírica foi associada a alterações metabólicas, tais como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistência à insulina, hiperglicemia e hiperlactacidemia. Em doentes infetados pelo VIH com deficiência imunológica grave à data de início da terapêutica antirretroviral combinada (TARC), pode ocorrer uma reação inflamatória a infeções oportunistas assintomáticas ou residuais. Tem sido relatada a ocorrência de doenças autoimunes (tais como Doença de Graves) na configuração de reativação imunológica; contudo, o tempo relatado para o início é mais variável e estas situações podem ocorrer vários meses após o início do tratamento. Foram notificados casos de osteonecrose, particularmente em doentes com fatores de risco identificados, doença por VIH avançada ou exposição prolongada a terapêutica antirretroviral 11 combinada (TARC). A sua frequência é desconhecida. Lamivudina: As reações adversas consideradas no mínimo com nexo de causalidade possível com o tratamento estão listados abaixo, segundo a classificação por sistema orgânico, classe órgão e frequência absoluta. Estas frequências estão definidas como Muito frequentes (≥1/10), Frequentes ≥1/100 a <1/10), Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), Raros (≥1/10000 a <1/1000) e Muito raros (<1/10000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Doenças do sangue e do sistema linfático Pouco frequentes: Neutropenia e anemia (ambas ocasionalmente graves), trombocitopenia Muito raros: Aplasia pura a células vermelhas Doenças do sistema nervoso Frequentes: Cefaleias, insônias Muito raros: Neuropatia periférica (ou parestesia) Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Frequentes: Tosse, sintomas nasais Doenças gastrointestinais Frequentes: Náuseas, vômitos, dor abdominal ou cólicas, diarreia Raros: Pancreatite, aumento da amilase sérica Afeções hepatobiliares Pouco frequentes: Aumento transitório das enzimas hepáticas (AST, ALT) Raros: Hepatite Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Frequentes: Erupções cutâneas, alopécia Raros: Angioedema Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Artralgia, alterações musculares Raros: Rabdomiólise Perturbações gerais e alterações no local de administração Frequentes: fadiga, mal-estar geral, febre Zidovudina: O perfil de reações adversas parece ser semelhante em adultos e adolescentes. As reações adversas mais graves incluem anemia (a qual pode requerer transfusão), neutropenia e leucopenia, as quais ocorrem mais frequentemente com doses elevadas (1200-1500 mg por dia) e em doentes com infeção VIH avançada (especialmente quando a reserva da medula óssea é pobre antes do tratamento) e especialmente em doentes com valores de CD4 inferiores a 100/mm³. A incidência de neutropenia foi também aumentada nos doentes cujo número de neutrófilos, níveis de hemoglobina e níveis séricos de vitamina B12 eram baixos no início da terapêutica com zidovudina. As reações adversas consideradas no mínimo com nexo de causalidade possível com o 12 tratamento estão listadas abaixo, segundo a classificação por sistema orgânico, classe orgão e frequência absoluta. Estas frequências estão definidas como Muito frequentes (≥1/10), Frequentes (≥1/100 a <1/10), Pouco frequentes (≥1/1000 a <1/100), Raros (≥1/10,000 a <1/1000) e Muito raros (≥ a1/10,000, <1/1000). Os efeitos indesejáveis são apresentados por ordem decrescente de gravidade dentro de cada classe de frequência. Doenças do sangue e do sistema linfático Frequentes: Neutropenia e leucopenia, anemia Pouco frequentes: Trombocitopenia e pancitopenia (com hipoplasia medular) Raros: Aplasia pura a células vermelhas Muito raros: Anemia aplástica Doenças do metabolismo e da nutrição Raros: Acidose láctica na ausência de hipoxemia, anorexia Perturbações do foro psiquiátrico Raros: Ansiedade e depressão Doenças do sistema nervoso Muito frequentes: Cefaleias Frequentes: Vertigens Raros: Insônia, parestesias, sonolência, perda de acuidade mental, convulsões Cardiopatias Raros: Cardiomiopatia Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino Pouco frequentes: Dispneia Raros: Tosse Doenças gastrointestinais Muito frequentes: Náuseas Frequentes: Vômitos, dor abdominal e diarreia Pouco frequentes: Flatulência Raros: Pigmentação da mucosa oral, alteração do paladar e dispepsia. Pancreatite Afeções hepatobiliares Frequentes: Aumento sérico das enzimas hepáticas e da bilirrubina Raros: Distúrbios hepáticos, tais como hepatomegalia grave com esteatose Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneas Pouco frequentes: Erupções cutâneas e prurido Raros: Pigmentação da pele e unhas, urticária e sudação Afeções musculosqueléticas e dos tecidos conjuntivos Frequentes: Mialgia Pouco frequentes: Miopatia Doenças renais e urinárias Raros: Frequência urinária Doenças dos órgãos genitais e da mama Raros: Ginecomastia Perturbações gerais e alterações no local de administração 13 Frequentes: Mal-estar geral Pouco frequentes: Febre, dor generalizada e astenia Raros: Calafrios, dor no peito e síndrome tipo influenza A informação proveniente de ensaios controlados por placebo e de ensaios abertos, sugere que a incidência de náuseas e outros efeitos adversos frequentemente notificados, diminui consistentemente durante as primeiras semanas de terapêutica com zidovudina.

Nevirapina
Reações adversas

Reações de pele 
Nos pacientes tratados com NEVIRAPINA ocorreram reações dermatológicas graves ou potencialmente letais, incluindo casos fatais. Essas reações dermatológicas incluíram casos de síndrome de StevensJohnson (SSJ), necrólise epidérmica tóxica (NET) e síndrome de hipersensibilidade caracterizada por erupções cutâneas, sintomas constitucionais e comprometimentos viscerais. Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados durante as primeiras 18 semanas de tratamento. Também devem ser minuciosamente monitorados se apresentarem uma ocorrência isolada de erupção cutânea. Deve ser permanentemente descontinuado se ocorrerem erupções cutâneas graves ou erupções cutâneas acompanhadas de sintomas constitucionais (tais como febre, erupções bolhosas, lesões bucais, conjuntivite, inchaços, dores musculares ou das articulações, mal-estar geral), incluindo síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica. NEVIRAPINA deve ser permanentemente descontinuado se ocorrerem reações de hipersensibilidade, caracterizadas por erupções cutâneas associadas a sintomas constitucionais e alterações viscerais tais como hepatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunção renal ou sinais de outras alterações viscerais. As erupções cutâneas constituem a principal reação adversa à nevirapina. A fase de introdução é indicada porque demonstrou diminuir a freqüência de erupções cutâneas. A maioria das erupções cutâneas associadas à nevirapina ocorre nas primeiras seis semanas de tratamento; portanto, os pacientes devem ser monitorados cuidadosamente em relação ao aparecimento de erupções cutâneas durante esse período. A dose não deve ser aumentada se alguma erupção cutânea aparecer durante a fase de introdução, até que as erupções cutâneas tenham desaparecido. Aparentemente, mulheres apresentam maiores riscos de desenvolverem reações cutâneas do que homens. Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados à nevirapina.

Reações hepáticas 
Ocorreu hepatotoxicidade grave ou potencialmente letal, incluindo hepatite fulminante fatal, em pacientes tratados com NEVIRAPINA. As primeiras 18 semanas de tratamento são um período crítico que requer cuidadosa monitoração. O risco de reações hepáticas é maior nas primeiras 6 semanas de tratamento. Contudo, o risco continua após esse período e, portanto, o tratamento requer monitoração freqüente. As reações hepáticas constituem uma importante toxicidade do medicamento NEVIRAPINA. O aumento de ALT ou AST para níveis acima de 2,5 vezes os limites superiores de referência e/ou infecção concomitante de hepatite B e/ou C no início do tratamento antirretroviral está associado a maior risco de eventos adversos hepáticos durante os tratamentos antirretrovirais em geral, incluindo os regimes de tratamento contendo nevirapina. Pacientes do sexo feminino e pacientes com maiores contagens de células CD4 estão expostos a maior risco de eventos adversos hepáticos. Raros casos de rabdomiólise foram observados em pacientes com reações de pele e/ou de fígado associados ao medicamento. Relatou-se hepatotoxicidade grave, incluindo insuficiência hepática com necessidade de transplante, nos pacientes não infectados com HIV e que receberam doses múltiplas de NEVIRAPINA na profilaxia pósexposição, uma indicação não aprovada e, portanto, enfaticamente não recomendada.

QUESTÃO 2
Aplicando o Algorítimo de Naranjo 

Ao aplicar o algoritmo de Naranjo obtêm-se  pontuação +7. As reações adversas do caso são classificadas como casualidade definida, pois ao suspender o medicamento há uma resposta padrão com melhora. Devido a ausência de algumas informações necessárias para a aplicação do algorítimo não foi possível uma avaliação completa e fidedigna.

QUESTÕES 3

Sindrome de Steves Johnson (SSJ) é uma doença causada por hipersensibilidade a imunocomplexos e pode ser desencadeada por distintos fármacos, infecções virais e neoplasia. Em metade dos casos nenhuma etiologia é encontrada: as drogas mais comuns são as sulfonamidas e penicilinas (26%) e o agente infeccioso mais relacionado é o herpes simples vírus (19,7%). 

Os fármacos e as neoplasias são associados mais freqüentemente nos adultos. Em crianças são relacionadas mais freqüentemente as infecções; metade dos pacientes com relato de SSJ tem recente infecção do trato respiratório superior. 

As drogas incluem penicilinas, sulfas, fenitoina (e anticonvulsantes relacionados), carbamazepina, nevirapina e outros inibidores da transcriptase reversa não nuclesosídeos, barbitúricos, inibidores da cicloxygenase 2 (valdecoxib); as doenças virais relatadas incluem o vírus herpes simples (HSV), HIV, Coxsackie, influenza, hepatites, linfogranuloma venéreo, varíola; os agentes bacterianos incluem o estreptococo beta hemolítico do grupo A, difteria, brucelose, micobactérias, micoplasma, tularemia, e febre tifóide; paracocidiodomicose, dermatofitoses e histoplasmose são as possibilidades fúngicas. A malária e o tricomonas foram relatados como protozoários. Nas crianças, as enteroviroses e Epstein Bar foram identificados. Vários carcinomas e linfomas também estão associados. A despeito das diversas etiologias, a SJS é considerada idiopática em até 25% a 50% dos casos.

O eritema cutâneo pode começar como máculas que se tornam pápulas, vesículas, bolhas, placas de urticá- ria ou eritema confluente. O centro dessas lesões pode ser vesicular, purpúrico, ou necrótico. A lesão patognomônica tem a aparência em “alvo”; podem evoluir, coalescer, aumentar de tamanho e número; o sinal de Nikolsky pode estar presente (desprendimento da pele com leve fricção, tornando-a desnuda e suscetível à infecção secundária.

Embora as lesões possam ocorrer em qualquer lugar; a face, o pescoço e o tórax são geralmente mais afetados na SSJ e são disseminadas na NET; a mucosa pode apresentar eritema, edema, ulceração e necrose. Pode estar presente no exame inicial: febre, hipotensão postural, taquicardia, alteração nível de consciência, ulceração de córnea, vulvovaginite/balanite, epistaxe e coma.

O envolvimento ocular pode estar presente em 39% a 61% dos casos apresentando complicações que incluem úlcera de córnea, uveíte anterior, panoftalmite. Também não são raras as aderências gastrintestinais, incontinência urinária, estenose vaginal, necrose tubular renal, insuficiência renal, ulcerações de pele com re-infecção e cicatrizes não estéticas.

 

REFERÊNCIAS

BULISANI, A. C. P.; SANCHES, G. D.; GUIMARÃES, H. P. Síndrome de Stevens-Johnson e Necrólise Epidérmica Tóxica em Medicina Intensiva. Revista Brasileira de Terapia Intensiva, vol. 18, n. 3, Julho – Setembro, 2006. Disponível em: <http://www.scielo.br/pdf/rbti/v18n3/v18n3a12.pdf> . Acesso em: 09 abr  2017.

https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2013/20130326125734/anx_125734_pt.pdf
http://www.far.fiocruz.br/wp-content/uploads/2016/09/Nevirapina.pdf